病毒性肝炎的臨床分型
1。甲型病毒性肝炎 2。乙型病毒性肝炎 3。丙型病毒性肝炎 4。丁型病毒性肝炎 5。戊型病毒性肝炎 6。已型 7。庚型病毒性肝炎 8。病因末明病毒性肝炎
病毒性肝炎的臨床分型
1。急性肝炎----急性黃疸型肝炎。
-----急性無(wú)黃疸型肝炎
2。慢性肝炎---輕。中。重
3。重型肝炎---急性重型肝炎。亞急性重型肝炎。慢性重型肝炎
4。瘀膽型肝炎
5。肝硬化
HBV 的異質(zhì)性——基因型
基因型 * 地理分布
A 北歐、西歐、美國(guó)、非洲
B 中國(guó)、印度尼西亞、越南
C 中國(guó)、越南、朝鮮、日本
D 地中海區(qū)、中東、印度
E 西非
F 美國(guó)（印地安拿人）、波利尼西亞
G 歐洲、美國(guó)
* 根據(jù) HBV 全序列中核苷酸差異 ≥ 8%
我國(guó)乙肝基因分布
1096例樣本中，A型 13例(1.2%)， B型 431例(39.2%)，C型 550例(50.2%)，D型 89例(8.1%)，重組型13例中，12例為基因B/C，1例為C/D長(zhǎng)江以北C型為主：81.6%，長(zhǎng)江以南B型為主：55%其中B、C型在九個(gè)城市分布：
北京15%和80%； 新疆12%和31%；
甘肅10.5%和68.4% 山東0和90%；
湖南83%和15%； 福建59%和32%；
云南44%和40%； 廣東55%和44%；
海南26%和67%。
3、基因型臨床意義
1、與B基因相比，C基因HBeAg陽(yáng)性率高，易于發(fā)生肝臟病變，而B(niǎo)基因自發(fā)清除HBeAg要早10年
2、在慢性肝炎、重度肝硬化、肝癌人群中，C基因檢出 率高于B基因；但B基因型 與低年齡肝癌有關(guān)；
3、在臺(tái)灣C基因與重癥肝炎相關(guān)，在印度D基因與重癥肝炎相關(guān)，且對(duì)年輕患者發(fā)生HCC有預(yù)示作用；
4、對(duì)臨床治療反應(yīng)不同：
A A、B基因型患者經(jīng)干擾素和拉米夫定治療后HBeAg血清轉(zhuǎn)換率較高，而C型和D型的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率較低；
B B基因型發(fā)生肝癌后對(duì)檢塞治療反應(yīng)優(yōu)于C基因型，預(yù)后好，復(fù)發(fā)率低;
C 在肝移植后，B、C基因復(fù)發(fā)率較高，D基因40%死亡
乙肝是全球范圍內(nèi)危害健康的嚴(yán)重問(wèn)題
全世界有3.6億慢性乙肝病毒感染者，其中75%來(lái)自亞太地區(qū)
近25%的患者死于乙肝或相關(guān)并發(fā)癥
全球每年約1.0百萬(wàn)人死于乙肝病毒感染的相關(guān)疾病,占全球疾病死因第9位
乙型肝炎病毒感染的現(xiàn)狀
我國(guó)大人群調(diào)查，HBsAg檢出率10％。目前我國(guó)無(wú)癥狀HBV攜帶者（ASC）超過(guò)1.2億人。據(jù)資料估計(jì)，慢性乙肝病人（CHB ）2800萬(wàn)人，但目前用干擾素或拉米呋定治療的病人不多。
可能的原因1.病人的經(jīng)濟(jì)承受能力不足 2.病人對(duì)抗病毒治療的認(rèn)識(shí)不足 3.醫(yī)生對(duì)抗病毒治療的認(rèn)識(shí)不足， 滿足于輔 助治療 的降酶效果。
慢乙肝的診斷標(biāo)準(zhǔn) （病毒性肝炎·乙型·慢性·中度）
（1）病史 a、癥狀
b、乙肝既往史
c、輸血手術(shù)
?。?）體查 面色暗晦、黃疸、蜘蛛痣、肝脾腫大。
?。?）輔助檢查 a、肝功能
b、血清標(biāo)志物
c、HBV-DNA定量
d、B超
e、肝活檢
慢乙肝的綜合治療
1 。保肝藥物
肌苷、復(fù)合維生素B、維生素C、維生素K、促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素等。
2?？共《?br />
包括人白細(xì)胞干擾素、3TC、人免疫干擾素、阿糖胞苷、磷酸阿糖胞、無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷、病毒唑、磷羧基甲酸、聚肌胞苷。其中以干擾素及3TC療效較為肯定
3?？估w維化
4。免疫調(diào)節(jié)
乙肝免疫球蛋白、左旅咪唑、乙肝疫苗、轉(zhuǎn)移因子、免疫核糖核酸、卡介苗、免疫抑制劑、胸腺肽、豬苓多糖等
慢性乙型肝炎的治療目標(biāo)
基本治療目標(biāo)(the primary goal)
清除或永久抑制乙肝病毒復(fù)制
終止或減輕肝臟炎癥和壞死
短期治療目標(biāo)(the short-term goal)
減輕肝炎活動(dòng)性
預(yù)防肝功能失代償
促使HBeAg消失、HBV-DNA陰轉(zhuǎn)、ALT復(fù)常
長(zhǎng)期治療目標(biāo)(the long-term goal)
防止肝炎復(fù)發(fā)、進(jìn)展為肝硬化和肝癌
延長(zhǎng)生存期
藥物、病毒與機(jī)體的相關(guān)性
病毒 病毒株的毒力、數(shù)量和種類
機(jī)體
特異性抗體：中和抗體
細(xì)胞免疫：TC、TS、TH、NK
非特異性免疫：巨噬細(xì)胞、白介素、干擾素
藥物 作用于機(jī)體，機(jī)體是否有受體？敏感性？有無(wú)特異性酶？
病毒復(fù)制過(guò)程及治療對(duì)策
1、阻斷吸附2、干擾脫殼3、抑制轉(zhuǎn)錄4、抑制病毒核酸復(fù)制 5、抑制逆轉(zhuǎn)錄6、抑制翻譯7、阻斷裝配與芽生
抗病毒藥物簡(jiǎn)介
1.生物抗病毒藥物 α、β、γ以及復(fù)合干擾素干復(fù)津（infergen）
2.核苷類抗病毒藥物
3.非核苷類抗病毒的化學(xué)合成藥物
4.中草藥抗病毒藥物 苦參素
(一）生物抗病毒藥物
生物抗病毒藥物
天然的α、β、γ干擾素
基因工程α、β、γ及復(fù)合干擾素
長(zhǎng)效干擾素
(二）核苷類抗病毒藥物
阿昔洛韋
更昔洛韋
病毒唑
阿糖腺苷
疊氮腺苷
Lamivudine（拉米夫定）
Adefovir（阿德福韋）
Emtricitabine（依曲西他平）
Entecavir（因替卡韋）
Clavudine（克拉夫定）
LdT
Tenofovir
(三）非核苷類抗病毒藥物
1、金剛烷胺和乙基金剛烷胺2、酞丁安3、磷甲酸鈉
(四）中草藥抗病毒藥物
苦參素(marine)
苦參素是氧化苦參堿(Oxymatrine)和極少量氧化槐角堿混合物，純度達(dá)98％，可肌注、靜注及口服，國(guó)內(nèi)均已制成各個(gè)劑型
氧化苦參堿的作用
改善肝功能，對(duì)SB及ALT的改善率分別達(dá)69.9％和81.6％，HBeAg和HBV DNA陰轉(zhuǎn)率分別為44.4％和45.3％。
對(duì)HCV RNA的傳陰率47.1％
改善肝功能
抗肝纖維化作用
抗病毒適應(yīng)癥
適應(yīng)癥：HBsAg(+)和/或HBVDNA(+)合并 ALT2- 5XULN或肝穿刺病理明顯炎癥。
亞太地區(qū)抗病毒指南：
ALT?5XULN者： 拉米夫定；
ALT2-5XULN者： 干擾素或拉米夫定；
失代償肝硬化者： 拉米夫定。
慢乙肝抗病毒治療的方案
?。?）干擾素
?。?）拉米呋啶
?。?）干擾素＋3CT
雞尾酒療法
拉米呋啶＋干擾素＋苦參素的序貫治療
干擾素(Interferon, IFN )
干擾素是一種自然產(chǎn)生的蛋白質(zhì)
是免疫系統(tǒng)細(xì)胞受刺激后產(chǎn)生的。
是一種廣譜抗病毒藥物
目前已應(yīng)用基因工程技術(shù)，可大量生產(chǎn)
它并不直接殺傷或抑制病毒，而是通過(guò)抗病毒蛋白發(fā)揮作用的
目前有α、β、γ、復(fù)合干擾素及長(zhǎng)效干擾素
干擾素的特性
多種效能、抗病毒 、抗增殖、免疫調(diào)節(jié)、影響細(xì)胞分化、表型轉(zhuǎn)化、癌基因調(diào)節(jié)、受體依賴性、種屬特異性
以上幾種酶在干擾素作用下被激活
抑制病毒蛋白多肽鏈的合成的起動(dòng)和延長(zhǎng)，使前NK細(xì)胞迅速轉(zhuǎn)化為成熟的NK細(xì)胞，增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞活力，抑制漿細(xì)胞制造免疫球蛋白，從而起到免疫雙向調(diào)節(jié)作用，有增強(qiáng)白介素Ⅱ受體的作用 ，增強(qiáng)效應(yīng)細(xì)胞HLA－I的表達(dá) ，干擾素在一定條件下對(duì)B細(xì)胞起抑制或增進(jìn)作用 。
應(yīng)用干擾素的目的
▲ 清除（抑制）體內(nèi)HBV DNA復(fù)制
▲ 誘導(dǎo)血清HbeAg轉(zhuǎn)化為抗HBe
▲ 促使肝細(xì)胞核內(nèi)HBcAg減少甚至消失
▲ 肝組織學(xué)病變改善及血清ALT恢復(fù)正常
干擾素的副作用
● 流感樣綜合征
● 骨髓抑制
● 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：焦慮、抑郁、興奮易怒、精神病
● 皮疹、脫發(fā)
● 少見(jiàn)的癲癇，腎病綜合征，間質(zhì)性肺炎、心律不齊等
● 誘發(fā)自身免疫性疾病
● 眼痛、視力下降
● 耳鳴、聽(tīng)力下降
● 引起口腔扁平苔蘚（有時(shí)誤診念珠菌、可活檢證實(shí)）
● 繼發(fā)感染 闌尾炎、膽囊炎、肺炎等
干擾素應(yīng)用的最佳時(shí)機(jī) 及選擇原則
● 治療前血清ALT或AST有反復(fù)波動(dòng)或持續(xù)升高者
● 治療前HBV DNA水平偏低者
● 療程 要長(zhǎng)
● 曾有明確急性發(fā)病史或病程較短者
● 肝臟病理有活動(dòng)性炎癥病變（如有碎屑樣壞死）者療效佳
● 不要重疊其他病毒感染如乙型＋丙肝、乙型＋丁肝等
● 應(yīng)用干擾素劑量應(yīng)大（500萬(wàn)單位以上）
十個(gè)不
1、無(wú)肝炎家族史 2、無(wú)黃疸 3、無(wú)肝硬化或肝硬化失代償 4、無(wú)重疊其他病毒感染（HIV、HBV or HCV） 5、無(wú)干擾素中和抗體產(chǎn)生 6、基因型（HCV 1b、HBV C型） 7、沒(méi)有前C區(qū)基因變異 8、無(wú)心腦血管病變,糖尿病或Wilson氏病等 9、無(wú)自身免疫性疾病 10、肝組織中鐵含量不高。
抗干擾素抗體出現(xiàn)的臨床意義
中和抗體能與IFN的生物學(xué)活性位點(diǎn)結(jié) 合，從而使IFN失去抗病毒活性治療早期出現(xiàn)的中和抗體可使IFN抗病毒作用減弱，治療后期出現(xiàn)的中和抗體對(duì)抗病毒療效影響較小IFN結(jié)合抗體與IFN結(jié)合時(shí)，并不影響IFN的生物活性，但可改變干擾素的藥代動(dòng)力學(xué)，可能對(duì)療效有一定影響高滴度的干擾素中和抗體、對(duì)IFN治療的應(yīng)答遜于低滴度的干擾素中和抗體抗IFN中和抗體出現(xiàn)時(shí)間早、晚；持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)短；治前有無(wú)抗IFN中和抗體及對(duì)INF治療應(yīng)答反應(yīng)等均有關(guān)系 。
干擾素治療慢性乙型肝炎
1970s：開(kāi)始臨床研究
Greenberg HG：Effect of human leukocyte interferon on hepatitis B vurus infection in patients with chronic active hepatitis. NEJM 1976；295：517
1992：FDA批準(zhǔn)臨床應(yīng)用
1990s: 療效及影響因素綜合評(píng)價(jià)
Wong DKH: Effect of alpha-interferon treatment in patients with hepatitis B antigen-positive chronic hepatitis B.Ann Intern Med 1993;119:312
2000：開(kāi)始PEG-IFN臨床試驗(yàn)
干擾素治療慢性乙肝的共識(shí)
應(yīng)答率： 30-40% （HBeAg + 、ALT>3?ULN）
影響因素：
人種：亞洲人療效低于白種人（基因、感染方式）
療程：5MU tiw 4-6月有效，12月療效更高
ALT水平：>3?ULN者療效高于<3?ULN者
HBeAg血清轉(zhuǎn)換：轉(zhuǎn)換后持續(xù)療效高（>80%)
前c區(qū)變異：有效，但復(fù)發(fā)率高
局限性：
副作用較大，患者順應(yīng)性差
失代償性肝病和肝硬化禁用
普通干擾素不足之處
1、皮下注射后快速吸收迅速達(dá)到最大的峰值
2、廣泛分布于體液和組織內(nèi)，較多的IFN進(jìn)入組織
3、腎臟清除率高，T1/2(清除半衰期)短，為2～5h，血濃峰值和谷值比例大；血濃度波動(dòng)大
4、IFN-α作用時(shí)效很短，抗病毒作用不充分
5、開(kāi)始時(shí)需連續(xù)2周，達(dá)峰值后每周注射3次，在用藥間歇期血濃度回落至谷值，在一周末血濃度為0，不能完全抑制病毒復(fù)制
6、容易產(chǎn)生中和抗體
聚乙二醇干擾素（PEG INF-α)－長(zhǎng)效干擾素
干擾素經(jīng)聚乙二醇(PEG)化學(xué)修飾后，就成為長(zhǎng)效干擾素
INF-α與PEG 結(jié)合后，不容易被分解，清除率T1/2降低，降低INF-α的免疫原性
增加靶位藥物的濃度和停留時(shí)間，提高療效
PEG化的INF-α抗病毒效果取決于PEG分子量的大小、是否適當(dāng)，分子結(jié)構(gòu)是線狀還是分支狀PEG于INF-α結(jié)合的強(qiáng)度，PEG與INF-α結(jié)合鍵位點(diǎn)
對(duì)普通干擾素?zé)o反應(yīng)者仍可再次應(yīng)用
聚乙二醇干擾素 抗病毒的療效
對(duì)HBV患者使用52周
HBeAg 轉(zhuǎn)陰率 44％
對(duì)照組 17％
HBVDNA 轉(zhuǎn)陰率 46％
對(duì)照組 17％
對(duì)HCV患者應(yīng)用48周
HCV RNA 轉(zhuǎn)陰率 69％
隨訪至48周 HCV RNA 轉(zhuǎn)陰率 39％
普通干擾素 HCV RNA 轉(zhuǎn)陰率僅 28％
隨訪48周 HCV RNA 轉(zhuǎn)陰率僅 19％
PEG-IFNα治療慢性乙肝
療效評(píng)價(jià)：
HBeAg定量迅速下降，180?g組最明顯
HBeAg陰轉(zhuǎn)率高，180?g組最明顯
HBV-DNA定量迅速下降，180?g組最明顯，下降3.5 log
安全評(píng)價(jià)：
不良反應(yīng)和標(biāo)準(zhǔn)IFN相似
實(shí)驗(yàn)室檢查：中性粒細(xì)胞下降，個(gè)別需調(diào)整劑量，但不需停藥
核苷類藥物
核苷類藥物是近年抗病毒藥物研制的熱點(diǎn)，進(jìn)展很快。其藥理作用主要通過(guò)病毒產(chǎn)生的胸腺嘧啶核苷激（Thymidine Kinase）,使之磷酸化成為三磷酸核苷，可以抑制病毒DNA多聚酶的活性，使病毒的復(fù)制受到抑制
新一代核苷類藥物
共同點(diǎn)
● 多數(shù)具有抗HIV、HSV及HBV的作用
● 磷酸化后才有效，如拉米呋啶，血漿 內(nèi)半衰期4小時(shí)，細(xì)胞內(nèi)18小時(shí)
● 藥物作用于病毒DNA的逆轉(zhuǎn)錄過(guò)程，對(duì)病毒蛋白合成影響較小
● 誘發(fā)DNA多聚酶的突變，形成耐藥性
● 停藥后易于復(fù)發(fā)
拉米夫定（Lamivudine，3TC）
[臨床應(yīng)用]1。AIDS病人2。HBV患者，100mg/qd，長(zhǎng)時(shí)間維持
[不良反應(yīng)]較少，主要為貧血，胃腸道反應(yīng)及少見(jiàn)的白細(xì)胞減少
拉米夫定（Lamivudine，3TC）
是核苷類左旋對(duì)應(yīng)體，1995年批準(zhǔn)生產(chǎn)
[作用原理]
進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)為細(xì)胞膜脫氧嘧啶激酶和細(xì)胞激酶磷酸化為活性5’-三磷酸拉米夫定，競(jìng)爭(zhēng)性抑制病毒DNA和RNA逆轉(zhuǎn)錄酶，體外抑制HIV-1，2，HBV 逆轉(zhuǎn)錄酶對(duì)齊多夫定 （AZT）耐藥菌株也有效與核苷類和蛋白酶抑制劑聯(lián)合，有協(xié)同作用3TC在細(xì)胞內(nèi)對(duì)人的淋巴、單核、巨噬細(xì)胞和骨髓細(xì)胞毒性小，其三磷酸不破壞細(xì)胞線粒體DNA的合成。
4.關(guān)于肝臟組織學(xué)的一些觀念在改變
長(zhǎng)期以來(lái)認(rèn)為慢乙肝進(jìn)展導(dǎo)致的肝臟纖維化和肝硬化不可逆轉(zhuǎn)。 Gut,2000;46:443-446
最近研究表明，抗病毒治療有助于改善肝臟組織學(xué)，包括肝纖維化的逆轉(zhuǎn)Gastroenterology, 2002;122:1303-1313
為何拉米夫定可逆轉(zhuǎn)肝臟纖維化與肝硬化?
● 纖維化是一個(gè)動(dòng)態(tài)與可調(diào)節(jié)的過(guò)程纖維化的過(guò)程是細(xì)胞外基質(zhì)沉積(通過(guò)損傷/炎癥激活星狀細(xì)胞)與降解(通過(guò)膠原酶)之間的平衡
● 當(dāng)去除病因/刺激，纖維化可得到緩解，如乙肝患者獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答后肝組織學(xué)改善
● 在拉米夫定研究中，纖維化逆轉(zhuǎn)僅見(jiàn)于肝臟炎癥得到改善的患者
CALM研究 (雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn))
目的：比較應(yīng)用拉米夫定100mg/天和安慰劑對(duì)慢性乙肝相關(guān)的肝硬化的疾病進(jìn)展的影響
對(duì)象：慢性乙肝患者651例，均有病毒復(fù)制和肝纖維化證據(jù)；
研究時(shí)間最長(zhǎng)5年，在患者平均接受治療32個(gè)月后，因?yàn)橹衅诜治龅慕Y(jié)果已經(jīng)可以充分顯示拉米夫定能顯著減少有疾病進(jìn)展的患者的數(shù)量，在這種情況下，研究機(jī)構(gòu)停止了安慰劑組患者繼續(xù)服用安慰劑治療。
臨床終點(diǎn)
Child-Pugh 評(píng)分上升 ? 2
肝細(xì)胞肝癌
自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎
腎功能不全
靜脈曲張出血
CALM研究結(jié)論
拉米夫定延緩CHB肝硬化患者的疾病進(jìn)展 (p=0.001)
拉米夫定降低了HCC發(fā)生率(p=0.047)
CHB肝硬化患者應(yīng)用拉米夫定3年以上的安全性與耐受性良好
及早治療(CP?6)獲益更多
拉米夫定的臨床應(yīng)用
1.使用方法
使用方法為每日1次，每次I00mg口服。
無(wú)論在治療中還是在治療結(jié)束時(shí)都不宜減量給藥。
2.治療對(duì)象
確定治療時(shí)機(jī)（1）ALT=2ULN(正常值高限)，并持續(xù)增高至少1個(gè)月，或6個(gè)月以內(nèi)反復(fù)增高，建議實(shí)施治療; (2)ALT持續(xù)正常，建議暫不實(shí)施治療，但應(yīng)每隔3~6個(gè)月隨訪肝功能、血清病毒學(xué)標(biāo)志物和進(jìn)行肝細(xì)胞肝癌監(jiān)測(cè); (3)ALT水平在1~2ULN之間，建議根據(jù)病人具體情況(如肝活檢結(jié)果等)，在權(quán)衡和告知利益風(fēng)險(xiǎn)、了解病人依從性的前提下，決定是否實(shí)施治療
3.建議治療對(duì)象
1.接受化療或免疫抑制劑治療的慢性乙型肝炎病人
2.a.有活躍病毒復(fù)制和炎癥活動(dòng)的代償性肝硬化病人b.失代償性肝硬化
3.擬接受肝移植和肝移植后病人
4.兒童慢性乙型肝炎病人
4.療效評(píng)價(jià)
4·1 療效評(píng)價(jià)指標(biāo)及方法
?。?）生化指標(biāo):ALT，如伴有總膽紅素等生化學(xué)指標(biāo)異常者可進(jìn)行相應(yīng)指標(biāo)的評(píng)價(jià)。
?。?）病毒核酸指標(biāo):HBVDNA。
?。?）病毒血清學(xué)指標(biāo):HBSAg、抗- HBS、HBeAg和抗-HBe、抗-HBC。
?。?）組織學(xué)指標(biāo)。
4· 2療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)
?。?）生化學(xué)應(yīng)答:完全應(yīng)答指2次監(jiān)測(cè)ALT均復(fù)常(間隔1個(gè)月);無(wú)應(yīng)答指ALT末復(fù)常。
?。?）病毒核酸應(yīng)答:完全應(yīng)答按所采用的 HBVDNA檢測(cè)方法說(shuō)明書(shū)上提供的實(shí)驗(yàn)敏感性和檢測(cè)范圍確定，臨床上一般認(rèn)為采用國(guó)際公認(rèn)檢測(cè)方法或敏感性相當(dāng)?shù)臋z測(cè)萬(wàn)法檢測(cè)HBVDNA載量10拷貝/毫升為完全應(yīng)答;部分應(yīng)答指末達(dá)完全應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)但HBVDNA載量下降大于2個(gè)對(duì)數(shù)級(jí);無(wú)應(yīng)答指末達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。
?。?）病毒血清學(xué)應(yīng)答:完全應(yīng)答指HBeA以抗-HBe血清轉(zhuǎn)換;部分應(yīng)答指HBeAg陰轉(zhuǎn)但末出現(xiàn)抗-HBe;無(wú)應(yīng)答指末達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)HBeAg陰性的患者不進(jìn)行病毒血清學(xué)應(yīng)答評(píng)價(jià)
?。?）組織學(xué)應(yīng)答:指治療前后肝臟炎癥壞死和纖維化積分下降。
4.3綜合療效評(píng)價(jià):
?。?）完全應(yīng)答：指療程結(jié)束時(shí)，生化學(xué)、病毒核酸和病毒血清學(xué)所有指標(biāo)均達(dá)到完全應(yīng)答。
?。?）部分應(yīng)答：指療程結(jié)束時(shí)，生化學(xué)、病毒核酸和病毒血清指標(biāo)介于完全應(yīng)答和無(wú)應(yīng)答之間。
?。?）無(wú)應(yīng)答：指療程結(jié)束時(shí)，生化學(xué)、病毒核酸和病毒血清學(xué)指標(biāo)均無(wú)應(yīng)答。
?。?）持續(xù)應(yīng)答：指病人在停止治療后經(jīng)隨訪仍繼續(xù)維持完全應(yīng)答6個(gè)月或以上。
5.療程
5·1 治療前HBeAg陽(yáng)性病人，治療1年時(shí)綜合療效完全應(yīng)答者建議至少再繼續(xù)用藥6個(gè)月，間隔3個(gè)月復(fù)查I次，仍維持完全應(yīng)答者可停藥觀察。
5·2 治療前HBeAg陽(yáng)性病人，治療1年時(shí)綜合療效部分應(yīng)答者建議繼續(xù)用藥直至達(dá)到完全應(yīng)答后，再至少繼續(xù)用藥6個(gè)月，間隔3個(gè)月復(fù)查I次，仍維持完金應(yīng)答者可停藥觀察。
5·3 HBeAg陰性伴HBVDNA活躍復(fù)制的慢性乙型肝炎病人，綜合療效完金應(yīng)答者療程至少Z年。
5·4 無(wú)論治療前HBeAg陽(yáng)性或陰性病人，治療1年時(shí)綜合療效仍無(wú)應(yīng)答可停藥觀察，或改用其他有效抗病毒藥治療。對(duì)于臨床表現(xiàn)或肝活檢等其他指標(biāo)顯示病情進(jìn)展的肝硬化或合并肝功能失代償病人，不宜輕易停藥，并應(yīng)加強(qiáng)對(duì)癥保肝治療。
6.監(jiān)測(cè)和隨訪
在治療過(guò)程中或結(jié)束治療后，定期監(jiān)測(cè)和隨訪是拉米天定治療中不可缺少的重要組成部分。監(jiān)測(cè)和隨訪的時(shí)間和內(nèi)容應(yīng)根據(jù)病情嚴(yán)重程度和變化來(lái)確定
6·1治療過(guò)程中的監(jiān)測(cè)和隨訪
?。?）肝功能:治療開(kāi)始后每月1次、連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個(gè)月1次。
（2）病毒學(xué)標(biāo)志:治療開(kāi)始前應(yīng)測(cè)定HBeAg和HBVDNA的基線狀態(tài)或水平。盡可能做到在治療開(kāi)始后3每月1次、連續(xù)3次，以后每3個(gè)月1次檢測(cè)BVDNA載量。
?。?）根據(jù)病情需要檢測(cè)血常規(guī)、血小板、磷酸肌酸激酶、血清肌酣等指標(biāo)。
?。?）肝組織學(xué):有條件的單位治療前后各行肝活檢1次。
?。?）觀察臨床表現(xiàn)和不良反應(yīng)。
?。?）了解用藥依從性，督促配合治療和正規(guī)用藥，告誡不能擅自停藥。
6·2治療結(jié)束后隨訪
不論有否治療應(yīng)答，停藥后都應(yīng)定期隨訪。建議停藥后的前3個(gè)月每月1次、以后每3-6個(gè)月1次檢測(cè)ALT、AST、HBV血清標(biāo)志物和HBVDNA，以及臨床表現(xiàn)和不良反應(yīng)。隨訪至少I(mǎi)2個(gè)月。
7.治療過(guò)程中ALT升高的處理
7·1查找原因
7·2處理措施
7·2·1無(wú)失代償性肝病基礎(chǔ)病人:
7·2·2有失代償性肝病基礎(chǔ)病人
8.停藥-復(fù)發(fā)-再治療
停藥后復(fù)發(fā)是治療慢性乙型肝炎的常見(jiàn)問(wèn)題。經(jīng)拉米夫定治療如HBeAg仍 陽(yáng)性的病人停藥后復(fù)發(fā)率高，常出現(xiàn)BVDNA和ALT等指標(biāo)反跳;如治療后HBeAg陰轉(zhuǎn)或HBeAg血清轉(zhuǎn)換則有較高的持續(xù)應(yīng)答率。
一般來(lái)說(shuō)，復(fù)發(fā)時(shí)間常在停藥后的前12個(gè)月之內(nèi) (中位數(shù)4個(gè)月)。拉米天定治療后不同應(yīng)答的病人均有一定比例的復(fù)發(fā)率，復(fù)發(fā)病人的處理是臨床不可回避的問(wèn)題，應(yīng)在停藥后密切隨訪，對(duì)復(fù)發(fā)病人及早再治療。
對(duì)停藥后復(fù)發(fā)的病人可使用拉米天定再治療，也可根據(jù)不同病情改用其他有效的治療萬(wàn)法。建議對(duì)接受拉米天定再治療病人，加強(qiáng)治療過(guò)程中的耐藥突變病毒的監(jiān)測(cè)。
9.治療期間耐藥突變的發(fā)生·臨床表現(xiàn)和 處理
9.1耐藥突變的發(fā)生
一般來(lái)說(shuō)·YMDD突變常發(fā)生在拉米夫定治療6個(gè)月以后，并隨繼續(xù)治療時(shí)間延長(zhǎng)發(fā)生率逐漸增高。
初次拉米夫定治療YMDD突變發(fā)生率:
1年為14%一32%·
2年為 38%·
3年為 49%·
4年為 66%
9.2藥突變的臨床表現(xiàn)
治療期間發(fā)生YMDD突變后病人臨床表現(xiàn)形式多樣。
最初表現(xiàn)為突破感染，即血清HBVDNA水平下降或陰轉(zhuǎn)后繼續(xù)治療時(shí)陽(yáng)轉(zhuǎn)或明顯上升。部分病人可無(wú)臨床癥狀、AL丁正常，類似免疫耐受;也有部分病人出現(xiàn)肝炎發(fā)作，ALT升高。
9.3耐藥突變的處理
當(dāng)前歐洲肝病學(xué)會(huì)和美國(guó)肝病學(xué)會(huì)推薦
?。?）如HBVDNA和AL丁水平低于治療前水平，則繼續(xù)使用拉米夫定;
?。?）無(wú)肝硬化基礎(chǔ)或免疫抑制患者可以中斷拉米夫定治療;
?。?）改用阿德福韋治療或聯(lián)合阿德福韋治療悶%
如何預(yù)防、延緩變異發(fā)生
1、嚴(yán)格掌握拉米夫定應(yīng)用指征2、聯(lián)合用藥3、序貫治療4、療程要適當(dāng)5、加強(qiáng)治療后隨訪6、拉米夫定相關(guān)性變異的早期監(jiān)測(cè)
抗病毒藥物的展望
基因治療：在基因水平上，把外源基因式序列，導(dǎo)入生物體靶細(xì)胞，對(duì)疾病的基因進(jìn)行修復(fù)、校正、置換式調(diào)控，達(dá)到治療的目的。
1。DNA疫苗。 2。反義核酸。
3。核酶 4。轉(zhuǎn)基因療法
阿地福韋（Adefovir,ADV）
多嘌呤類核苷類似物，2002年9月通過(guò)美國(guó)FDA評(píng)審（商品名：Hepsera)
前體物為阿地福韋雙酯，口服后在體內(nèi)迅速水解為ADV，Ⅰ和Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示本品可使HBVDNA下降2-4log，對(duì)HIV、HSV和CMV均有抑制作用
大劑量（?30mg/d）可能導(dǎo)致中毒性腎損害
能明顯抑制HBVDNA復(fù)制，且能改善肝功能和肝組織病變，對(duì)HBeAg(+)或HBeAg(-)者均有效
對(duì)野生株和變異株均有效，對(duì)FCV耐藥株同樣有抑制作用
阿地福韋（Adefovir,ADV）
在大型Ⅲ期臨床研究(多中心、雙盲對(duì)照)中顯示，ADV能顯著減少病毒血癥，降低ALT水平，提高HBeAg血清轉(zhuǎn)換率，以及改善肝臟組織學(xué)（見(jiàn)表）
阿地福韋（Adefovir,ADV）
對(duì)HIV、HBV、HSV、CMV等均有抑制作用
體外實(shí)驗(yàn)中對(duì)HBV野生株及LAM耐藥的YMDD變異株仍有很好的抑制作用。對(duì)FCV耐藥株同樣有抑制作用
口服生物利用度為30％～40％，細(xì)胞內(nèi)ADV三磷酸鹽的半衰期為17h，每日一次10mg口服
第Ⅰ期15例CHB ADV 12.5mg/d×4w 血清HBV DNA水平，平均減少97％，而安慰劑僅7％
第Ⅱ期15例CLHB ADV 30mg/d×12w HBV DNA平均下降4.121og,隨訪6個(gè)月HBeAg血清轉(zhuǎn)換率20％。14例安慰劑×12w HBV DNA平均下降0.321og, P<0.001
ADV 每日10～30mg治療YMDD變異的17例慢乙肝，12個(gè)月內(nèi)HBVDNA均轉(zhuǎn)陰，無(wú)變異株出現(xiàn)
不良反應(yīng)：胃腸道不適和ALT↑ 、CPK↑，可出現(xiàn)腎功能異常，表現(xiàn)為肌酐升高、磷酸鹽，碳酸鹽降低、蛋白尿、糖尿、提示有近端腎小管損傷
ADV在美國(guó)已通過(guò)FDA評(píng)審，正供臨床使用
恩替卡韋（Entecavir,ETV)
● 一種環(huán)戊基鳥(niǎo)苷類似物，是HBVDNA多聚酶有效的抑制劑，可抑制病毒DNA復(fù)制的啟動(dòng)和延伸
● ETV被細(xì)胞激酶磷酸化為三磷酸化物，是有活性的化合物
● ETV的活性不受LMV耐藥的影響
● 體外試驗(yàn)中ETV抑制病毒復(fù)制作用比LMV大30倍。體外研究ETV能有效抑制LMV耐藥株的復(fù)制
● 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)大劑量有致癌作用
● 國(guó)內(nèi)外進(jìn)行的Ⅱ、 Ⅲ臨床試驗(yàn)，初步顯示該藥有較強(qiáng)的抗HBV作用
L-脫氧胸腺嘧啶(Telbivudine,LdT)
是以L-構(gòu)型存在的天然核苷類物質(zhì)，是新發(fā)現(xiàn)的一類具有潛在的有選擇和特異性的抗嗜肝DNA病毒活性的化合物
體外及動(dòng)物試驗(yàn)有抗乙肝病毒活性
從Ⅰ和Ⅱ期試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)劑量依賴性的抗病毒作用，在治療一周后較為顯著。4周時(shí)400mg組的HBVDNA水平降低3.6-4.0log（比上述藥物均強(qiáng)）。12周時(shí)可獲得更大的清除率
